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Tudo começa com o anúncio de que alguns sobreviventes da missão na Floresta, no qual acabaram dentro da tenebrosa mansão, estariam voltando a Raccoon. Imediatamente, ao chegarem, contam sua aventura a todos. Mas as palavras dos membros dos S.T.A.R.S. foram motivos de piadas entre os céticos moradores da cidade.Alguns meses depois, por meio de forma misteriosa, o vírus produzido na mansão chega até a cidade, e as pessoas começam a sentir dores pelo corpo, principalmente abdominais, que aumentavam mais a cada minuto, falta de coordenação motora e outros estranhos sintomas também. Dias depois estas pessoas começam a morrer, tornando-se criaturas horrendas e perigosas. Mais uma vez, um novo pesadelo começa a assombrar Raccoon. A cidade, então se torna a Cidade dos Monstros, um caos completo, onde todos haviam se transformado em zumbis e outros monstros terríveis, e os únicos grupos sobreviventes estavam escondidos por aí, amedrontados e em pânico.Enquanto isso, Leon S. Kennedy, um policial novato do R.P.D., e Claire Redfield, uma motoqueira de equipe, em busca de seu irmão, Chris, chegam na cidade. Percebendo o estranho silêncio nas ruas, Leon é obrigado a parar seu carro, quando vê um corpo no meio da rua. Preocupado, o rapaz sai do carro para ver o que havia acontecido. Examinando o cadáver, Leon não percebe que está sendo vigiado, mas ao ouvir alguns passos lentos, o rapaz olha para trás e vê várias "pessoas" vindo em sua direção. Estranhou que as pessoas estavam em decomposição, estavam mortas! Sem escapatória, Leon empunha sua arma e ordena que parem onde estão, mas as criaturas não obedecem.